Arzneimittelzulassung vs. frühe Nutzenbewertung – die Unterschiede

Arzneimittelzulassung vs. frühe Nutzenbewertung

Das seit Januar 2011 geltende AMNOG führte zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a SGB V. Dabei wird der Zusatznutzen eines innovativen Wirkstoffes (bzw. die Anwendung in einem neuen Anwendungsgebiet) durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) bewertet.

Grundlage zur Bewertung des Zusatznutzens bildet das Nutzendossier, welches zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens des neuen Wirkstoffes durch den Hersteller beim G-BA zur Bewertung eingereicht werden muss. In Modul 4 dieses Dossiers muss der Hersteller anhand von Daten klinischer Studien den Zusatznutzen seines Arzneimittels quantitativ darstellen. Grundlage bilden zumeist die Zulassungsstudien des Herstellers zum jeweiligen Präparat, die in der Regel nach den Vorgaben der Zulassungsbehörden durchgeführt werden.

Häufig gibt es Diskrepanzen zwischen den Designanforderungen der Zulassungsbehörden und der Anforderungen an Studien für die Herleitung eines Zusatznutzens nach §35a SGB V. Die Eignung einer klinischen Studie als Basis für eine Arzneimittelzulassung bedeutet nicht zwangsläufig, dass diese Studie auch für die Bewertung eines Zusatznutzens geeignet ist.

Nicht selten lautet das Ergebnis dann: „nicht quantifizierbarer Zusatznutzen“ – ein Ergebnis das oft bei den darauf folgenden Preisverhandlungen problematisch ist und von Experten als wenig transparent gewertet wird. Schlimmer kann es nur noch werden, wenn “kein Zusatznutzen“, als Resultat von Zulassungsstudien, die für die Nutzenbewertung als ungeeignet zum Nachweis eines Zusatznutzens eingestuft werden, bescheinigt wird. Aufgrund dieser weitreichenden Auswirkungen sollte man sich mit den Gründen für diskrepante Bewertungen zwischen Regulatoren und G-BA befassen.

Zielsetzung von Arzneimittelzulassung vs. frühe Nutzenbewertung

Zum Ersten ist die Zielsetzung der beiden Verfahren „Arzneimittelzulassung“ und „Nutzenbewertung“ grundlegend unterschiedlich.

Ziel der Zulassung ist die Gefahrenabwehr durch die Evaluation von therapeutischer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, also eine Abwägung von Nutzen versus Risiko. Hingegen hat die frühe Nutzenbewertung eine Verbesserung der Versorgungsqualität mit Arzneimitteln sowie die Identifikation der zweckmäßigsten Arzneimittel zur indikationsspezifischen Krankenbehandlung zum Ziel1. Dies erfolgt über die Bewertung von Nutzen und Zweckmäßigkeit.

In der Arzneimittelnutzenverordnung (AM-NutzenV) ist der Nutzen in § 2 Absatz 3 wie folgt definiert: „der patientenrelevante, therapeutische Effekt insbesondere hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustandes, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität. Der Zusatznutzen eines Arzneimittels ist ein höherer Nutzen als die zweckmäßige Vergleichstherapie“.

Dabei sind häufige Diskrepanzen und Diskussionspunkte im Rahmen der vorhandenen Studien:

  • Der Komparator: für einen Wirksamkeitsnachweis kann ein anderer Komparator angemessen sein, als für den Nachweis eines Zusatznutzens gegenüber einer zweckmäßigen Therapie nötig ist, die im Zweifel mehrere Stoffe beinhalten kann

  • Die Zielgrößen und Endpunkte: Wirksamkeitsendpunkte, die für die Zulassung relevant sind, erfüllen häufig nicht die Definition des G-BA hinsichtlich einer Patientenrelevanz.

Der Komparator

In Zulassungsstudien wird der Komparator (und auch dessen Dosierung) nach dem aktuellen Stand des Wissens ausgewählt und entspricht im Allgemeinen der bestverfügbaren Standardtherapie. Dabei akzeptieren die Zulassungsbehörden in der EU i.d.R. einen Komparator auch dann, wenn er in der entsprechenden Dosierung in den Richtlinien der Fachgesellschaften mindestens eines Mitgliedstaats aufgeführt wird.

In der Nutzenbewertung hingegen wird der Komparator, also die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie, strenger gewählt. Der Komparator muss hier in der verwendeten Indikation und Dosierung in Deutschland zugelassen sein2. Im Idealfall wird dies auch durch deutsche Behandlungsleitlinien (z.B. S3-Leitlinien) bestätigt.

Die Folge dieser Unterschiede führt im Rahmen der Nutzenbewertungen zeitweilen zu einer Nichterfüllung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und stellt den Hersteller somit vor die Herausforderung, trotz einer klinischen Studie mit einem „unpassenden“ Komparator einen Zusatznutzen darzustellen. So bleibt manchmal nur noch die Darstellung über einen indirekten Vergleich, der häufig jedoch aufgrund methodischer Unsicherheiten und Fallstricke nicht zum gewünschten Erfolg bei der Nutzenbewertung führt.

Zielgrößen und Endpunkte

Mortalitätsendpunkte wie das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) werden in der Arzneimittelzulassung sowie in der Nutzenbewertung gleichermaßen als bevorzugte und patientenrelevante Endpunkte akzeptiert. Je nach Indikation kann jedoch das OS als Endpunkt entweder weniger relevant sein, oder nur mittels sehr langer Studienlaufzeiten sowie großen Patientenzahlen erhoben werden.

Zulassungsbehörden erkennen daher auch eine Vielzahl an Morbiditätsparametern als Ersatz für höherwertige Endpunkte an und akzeptieren diese zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit. Beispiele hierfür sind bei onkologischen Erkrankungen progressionsfreies Überleben (PFS) und Therapie-Ansprechen; bei Lungenerkrankungen kann z.B. auch die Veränderung Lungenfunktion als Endpunkt herangezogen werden.

Solche, so genannten Surrogat-Endpunkte, also Parameter die eine Aussage über einen pathophysiologischen Prozess geben, ohne diesen direkt zu messen, werden von vielen Fachgesellschaften als Endpunkte für einen Wirksamkeitsnachweis akzeptiert (z.B. progressionsfreies Überleben als Surrogat für das Gesamtüberleben, die FEV1 Veränderung als Surrogat für die verbesserte Lungenfunktion etc.).

Für die Nutzenbewertung in Deutschland sind die relevanten Endpunkte in der AM-NutzenV definiert als patientenrelevante Endpunkte zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen. Die Endpunkte müssen für den Patienten spürbar sein. Abgeleitet werden patientenrelevante Endpunkte daher aus der Erkrankung und der mit dieser verbundenen Symptomatik und Folgen sowie den Therapiezielen3. Surrogat-Endpunkte werden, außer sie sind in der jeweiligen Indikation und Population als solche validiert4, in der Regel nicht akzeptiert.

Je nach Indikation können Diskrepanzen in den Anforderungen an Endpunkte Auswirkungen auf die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung haben. Ein in der Zulassung i. d. R. akzeptierter und etablierter Endpunkt wie das progressionsfreies Überleben wird in der Nutzenbewertung in der Regel nicht für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen.

Abwägung schon bei der Studienplanung

Diese unterschiedlichen Anforderungen an Studien, die hier nur eine kleine Auswahl darstellen, können im Rahmen der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V zu großen Herausforderungen für den Hersteller werden.

Die Erfüllung aller Ansprüche kann zudem erschwert werden, da große klinische Studien für den Zulassungsprozess in der Regel global geplant und durchgeführt werden. Daher ist es eine große und sehr wichtige Herausforderung die lokalen Anforderungen frühzeitig in die globale Studienplanung mit einzubringen.

Auch die zuständigen nationalen Institutionen G-BA und die Bundesoberbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und Paul-Ehrlich-Institut) sehen die Notwendigkeit eines engen Dialogs schon zum Zeitpunkt der Studienplanung. Eine vollständige Harmonisierung der Studienanforderungen wird dabei sicherlich aufgrund der unterschiedlichen Aufgabenstellungen der jeweiligen Verfahren nicht möglich sein. Aus diesem Grund ist eine differenzierte Abwägung der jeweiligen Anforderungen auch in Zukunft nötig.

Übersicht der Unterschiede von Arzneimittelzulassung vs. frühe Nutzenbewertung

Arzneimittelzulassung Zusatznutzenbewertung
Gesetzesgrundlagen Arzneimittelgesetz (AMG) SGB V
Ziele Therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
→ Verkehrsfähigkeit
Nutzen und Zweckmäßigkeit
→ Verordnungsfähigkeit
Gesetzliche Zwecksetzung Gefahrenabwehr Verbesserung der Versorgungsqualität mit Arzneimitteln, Identifikation der zweckmäßigsten Arzneimittel für die Krankenbehandlung
Studiendesign Randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Randomisierte kontrollierte Studie (RCT)
Auswahl des Komparators
  • aktuellen Stand des Wissens (auch Dosierung)
  • entspricht im Allgemeinen der bestverfügbaren Standardtherapie
  • in der entsprechenden Dosierung in den Richtlinien der Fachgesellschaften mindestens eines Mitgliedstaats aufgeführt
  • die zweckmäßige Vergleichstherapie ist im Vergleich zur Zulassung enger gefasst
  • muss in der verwendeten Indikation und Dosierung in Deutschland zugelassen sein.
Bewertungszielgrößen
  • klinische und patientenrelevante Endpunkte
  • auch Surrogat Parameter sind, sofern wissenschaftlich etabliert, anerkannt
  • nur patientenrelevante Endpunkte
  • Surrogat Endpunkte nur nach IQWiG-konformer Validierung akzeptabel

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Picture: NordWood Themes

  1. Maximilian Grüne, Stellenwert des Zulassungsstatus bei G-BA-Entscheidungen. 21. Juni 2013.
  2. Beinlich, P. et al., Zusammenspiel zwischen Zulassung und Nutzenbewertung von Arzneimitteln. Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz, 2015. 58(3): p. 227-231.
  3. Interdisziplinäre Plattform zur Nutzenbewertung, Klinische Studien – Welche Endpunkte zählen? Januar 2013. Heft 2.
  4. Institiut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Allgemeine Methoden – Version 5.0. 10.07.2017.